Hoe te waarderen?
Het is nu ruim tien jaar geleden dat in de literatuur voor het eerst melding werd gedaan van de geboorte van kinderen na pre-implantatie genetische diagnostiek(PGD) (Handyside, 1990). PGD is een methode die gebruik maakt van de mogelijkheid om met moleculair genetische technieken onderzoek te doen op één of een zeer beperkt aantal cellen van het embryo. Dit betekent dat op deze wijze de weg geopend wordt voor onderzoek van embryo’s in de eerste fasen van hun ontwikkeling direct na de conceptie en wel voordat de implantatie heeft plaatsgevonden. Het is dus een vorm van onderzoek waarbij informatie wordt verkregen over nog niet geboren leven. In die zin is het enigszins vergelijkbaar met prenatale diagnostiek (PD). Het grote verschil is echter dat bij PD onderzoek wordt gedaan bij een reeds bestaande zwangerschap d.w.z. nadat de vrucht zich in de baarmoeder heeft ingenesteld. Wanneer dan vervolgens bij de vrucht afwijkingen worden vastgesteld kan dit tot gevolg hebben dat de zwangerschap wordt afgebroken wanneer de a.s. ouders daartoe besluiten. Aangezien PD en de optie tot het afbreken van de zwangerschap een ingrijpende aangelegenheid is, wordt PGD wel gezien als een welkom alternatief voor PD omdat er dan nog geen zwangerschap bestaat.
PROCEDURE
Bij PGD wordt onderzoek gedaan op tenminste twee blastomeren, cellen die verkregen worden door middel van een biopsie in het achtcellig stadium van de bevruchte eicel, dit is de derde dag na de conceptie. Deze procedure is alleen mogelijk binnen het kader van in vitro fertilisatie (IVF), omdat dan de embryo’s buiten het moederlichaam voor onderzoek toegankelijk zijn. De beschikbaarheid van slechts één of twee cellen voor onderzoek vormt een probleem, omdat de analyse van het materiaal technisch niet eenvoudig is, hoge eisen aan de betrouwbaarheid van de uitkomsten worden gesteld en de uitslag binnen 24 uur bekend moet zijn. Wanneer bij het onderzoek in de twee onderzochte cellen geen afwijkingen zijn gevonden kan het embryo, waarvan de cellen afkomstig zijn, worden ingebracht in de baarmoeder. Meestal worden twee embryo’s ingebracht om de kans op een doorgaande zwangerschap te verhogen. Wanneer wel afwijkingen worden gevonden, waarbij in beide onderzochte cellen het resultaat identiek moet zijn, vindt geen embryo transfer plaats.
Om verontreinigingen van het materiaal met bijvoorbeeld het DNA van spermacellen te voorkómen, wordt bij voorkeur uitgegaan van embryo’s die tot stand zijn gebracht middels de ICSI methode (intra cytoplasmatische sperma injectie). Bij de reguliere IVF is de kans op een doorgaande zwangerschap per gestarte cyclus 15 tot 20%. Bij PGD is deze kans meestal lager, omdat er minder geschikte embryo’s beschikbaar zijn.
INDICATIES EN METHODEN
PGD wordt toegepast bij paren die een hoog risico hebben op een kind met een mendeliaans overervend ernstig gendefect of een structurele afwijking in de chromosomen. Bij een autosomaal recessief overervende aandoening, zoals bijvoorbeeld cystic fibrosis, kan, wanneer beide ouders drager zijn van het recessief overervend gen, worden nagegaan of het embryo de beide recessieve genen van ieder van de ouders heeft overgenomen en dus aan de ziekte lijdt. De kans hierop is 25%. Bij een structurele chromosomenafwijking gaat het om het opsporen van bijvoorbeeld ongebalanceerde translocaties wanneer bekend is dat een van de ouders een gebalanceerde translocatie heeft. In het algemeen gaat het om aneuploïdie d.w.z. het opsporen van afwijkende aantallen chromosomen anders dan het normale patroon van 46 chromosomen. Voor het onderzoek wordt gebruik gemaakt van de PCR methode (polymerase ketting reactie), een techniek waarmee in zeer korte tijd het DNA enorm kan worden geamplificeerd, waardoor het voor analyse toegankelijk wordt. Voor het onderzoek van de chromosomen wordt gebruik gemaakt van de FISHmethode (fluorescentie in situ hybridisatie) op interfase cellen. Deze methode kent echter zijn beperkingen, omdat niet alle chromosoomafwijkingen tegelijkertijd kunnen worden aangetoond. Met de FISHmethode kan ook op een betrouwbare manier het geslacht worden bepaald. Inmiddels zijn er weer nieuwe methoden ontwikkeld die voortborduren op een verfijning van de PCR techniek en dus een verbetering van de DNAdiagnostiek. Ook bij de FISHmethode zijn er ontwikkelingen gaande die tot verbetering van de diagnostiek hebben geleid. Een recente ontwikkeling is het gebruik van de micro-array methode. Hierdoor kan gelijktijdig analyse plaatsvinden van meerdere mutaties of polymorfismen. Dit alles heeft ertoe geleid dat de betrouwbaarheid van de PGD duidelijk is toegenomen, maar ook dat het indicatiegebied is verruimd. Weliswaar blijft er een kleine kans bestaan op diagnostische fouten, maar met de verbetering van de technieken zal deze kans die tot voor kort nog 2-4% bedroeg afnemen. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met het feit dat bij de PCR techniek soms slechts één van de twee afwijkende allelen van een dubbel heterozygoot amplificeert, waardoor de diagnose niet kan worden gesteld. Een belangrijke vraag is of PGD schade kan veroorzaken aan het embryo zelf. Er worden immers twee cellen van het oorspronkelijke embryo weggenomen en het is voorstelbaar dat dit gevolgen kan hebben voor de verdere ontwikkeling en uitgroei van het teruggeplaatste embryo. Dit is de reden dat in vele centra alsnog PD wordt aangeboden om eventuele afwijkingen ten gevolge van de toegepaste techniek of diagnostische missers op het spoor te komen. Sinds, nu ruim tien jaar geleden, de eerste baby na PGD geboren is, zijn er geen afwijkingen aan het licht gekomen die toe te schrijven zijn aan de procedure. De tijd is echter nog te kort om hierover al uitspraken te doen. Een goede registratie en controles op langere termijn zijn noodzakelijk om hierover meer zekerheid te verkrijgen. De verschillende centra in de wereld die zich met PGD bezighouden zijn hier zeer alert op en hebben regelmatig onderling contact en wisselen gegevens uit. (Geraedts e.a., 2001).
BESCHOUWINGEN
PGD is een techniek die vragen oproept (de Wert, 1995). Afgezien van de technische aspecten, zoals de minimale hoeveelheid aan beschikbaar onderzoeksmateriaal, de hoge eisen die aan de betrouwbaarheid van de diagnose worden gesteld en de tijdsdruk, zijn de consequenties van een gestelde diagnose niet gering. Het gaat uiteindelijk om de beslissing of een op deze wijze onderzocht embryo wordt teruggeplaatst in de baarmoeder ofwel dat aan het embryo het leven wordt gegund. Cruciaal hierbij is welke morele status aan het embryo wordt toegekend. Immers bij PGD wordt de integriteit van het embryo aangetast. Wanneer het gaat om de morele status van het embryo worden in grote lijnen drie visies gehanteerd: 1. de conceptionalistische visie: het embryo is vanaf de conceptie volledig beschermwaardig. 2. de graduele visie: aan het embryo wordt een toenemende beschermwaardigheid toegekend 3. de nihilistische visie: het embryo is niet beschermwaardig. Wanneer we uitgaan van de conceptionalistische visie is PGD zoals die heden ten dage wordt toegepast hiermee niet verenigbaar. Immers het embryo wordt, indien bij PGD een afwijking wordt vastgesteld, niet teruggeplaatst. PGD is in beginsel een middel om beginnend menselijk leven te selecteren op kwaliteit. Dit is niet te verenigen met het uitgangspunt dat het leven een gave is en tevens een recht en geen gunst. Het doel, namelijk het mogelijk maken van de geboorte van een gezond kind, waarvoor PGD wordt aangewend, is ethisch overigens wel aanvaardbaar. Het middel is dit volgens de conceptionalistische visie niet. Een tweede bezwaar dat zich hier aandient hangt samen met het gegeven dat wanneer cellen van het embryo worden afgenomen voor PGD, deze cellen, indien deze totipotent zijn, het vermogen hebben om in een geëigende omgeving uit te groeien tot een kind. In het rapport Genen en Grenzen (1992) wordt diep op deze problematiek ingegaan en wordt als conclusie naar voren gebracht dat PGD op grond hiervan moet worden afgewezen. Ook in het recente rapport Humane Biotechnologie van het Wetenschappelijk Instituut van het CDA (2003) wordt dit standpunt eveneens verdedigd. Of cellen die in of direct na het achtcellig stadium van het embryo worden afgenomen totipotent zijn, is tot heden nog niet duidelijk. Hierover zijn nog geen vaststaande gegevens voorhanden. Overigens wordt er dan van uitgegaan dat de onderzochte cellen van het embryo zelf en niet van andere weefsels zoals de trofoblast (de toekomstige placenta) afkomstig zijn. Uitgaande van het standpunt dat het embryo vanaf de conceptie volledig beschermwaardig is, zou, wanneer bij PGD een afwijking wordt vastgesteld, het aangedane embryo ook moeten worden teruggeplaatst. Maar hierbij kan men er niet omheen dat de wens van de a.s. ouders om het embryo niet terug te plaatsen gerespecteerd moet worden. Zij kunnen immers niet tegen hun wil een medische behandeling ondergaan. Geheel anders is de situatie wanneer men uitgaat van de graduele visie, dus de toenemende beschermwaardigheid van het embryo. Volgens deze benadering heeft het embryo geen absolute beschermwaardigheid, maar wordt deze niet alleen afhankelijk gesteld van de fase van ontwikkeling maar ook afgewogen tegen de belangen van de a.s. ouders die middels PGD hun kinderwens in de vorm van de geboorte van een gezond kind gerealiseerd willen zien. De belangen van het embryo worden hieraan ondergeschikt gemaakt. Hierbij speelt ook het argument een rol dat deze technieken er nu eenmaal zijn en dat men daar dus ook gebruik van kan maken. PGD wordt in dit verband als volledig acceptabel beschouwd. Wel kan nog een restrictie worden gemaakt ten aanzien van de aard en de ernst van de aandoening. Bij een ernstige erfelijke aandoening zal men geen problemen hebben met PGD. Bij kleinere of minimale afwijkingen kan dit wel een rol spelen. Zo is geslachtsbepaling ook in deze visie discutabel. Een ander argument dat in deze benadering van belang wordt geacht is het gegeven dat PGD voor de a.s. ouders minder belastend is dan prenatale diagnostiek met de eventueel daaraan gekoppelde afbreking van de zwangerschap. In de fase waarin PGD wordt toegepast is er immers nog geen sprake van een zwangerschap, terwijl PD per definitie tijdens de zwangerschap wordt uitgevoerd. Bovendien bestaat er, ook als bij PD geen afwijking wordt gevonden, nog altijd een kleine kans van ongeveer 1% dat een abortus optreedt ten gevolge van de ingreep, hetgeen door a.s. ouders als zeer belastend kan worden ervaren. Wanneer de nihilistische visie wordt aangehangen wordt PGD zonder meer geaccepteerd, omdat in het kader van de ontwikkelingen van de medisch technische mogelijkheden dit wordt gezien als een welkome aanvulling van de mogelijkheden om het doel, de geboorte van een gezond kind, te realiseren.
Los van deze drie visies op de morele status van het embryo en de daaruit voortvloeiende standpunten ten aanzien van PGD blijven er nog vragen over. Wat de techniek zelf betreft kan er tegen het afnemen van enkele embryonale cellen voor verder onderzoek, wanneer deze niet totipotent zijn, geen bezwaar bestaan mits het embryo zelf daar geen schade van ondervindt. In de geneeskunde is dit een gangbare methode. Men denke daarbij aan het afnemen van een bloedmonster of het nemen van weefselbiopten voor verdere diagnostiek. Wanneer de afgenomen embryonale cellen wel als totipotent zouden worden beschouwd, kan men zich voorstellen dat deze cellen vergelijkbaar zijn met somatische cellen van bijvoorbeeld een weefselbiopt. Theoretisch gezien zijn cellen die ontstaan zijn uit kernen afkomstig van somatische cellen en ingebracht in een ontkernde eicel ook totipotent. Deze procedure wordt toegepast bij kloneren met de bedoeling om een kloon tot stand te brengen met dezelfde genetische eigenschappen als die van de donor van de celkern. Bij de beoordeling van PGD dient men steeds voor ogen te houden dat deze alleen kan worden uitgevoerd in combinatie met IVF of nog duidelijker: zonder IVF is PGD onmogelijk. IVF is sinds 1978 een gangbare en inmiddels volledig geaccepteerde methode binnen de fertiliteitsbehandeling. Maar met deze IVF is men ook geconfronteerd met een tweetal problemen en wel het ontstaan van restembryo’s en het selecteren van embryo’s. Vooral met het selecteren van embryo’s heeft men geen enkel probleem. Immers het wordt vanzelfsprekend gevonden dat bevruchte eicellen in het kader van de IVF procedure, alvorens deze worden teruggeplaatst, worden beoordeeld op kwaliteit. Onder de microscoop wordt een selectie uitgevoerd om er zeker van te zijn dat de best ogende embryo’s worden gebruikt om de beste resultaten te verkrijgen. Dit betekent dat inherent aan het accepteren van IVF vastzit het selecteren van embryo’s op kwaliteit. In feite is er dan geen verschil met PGD waar ook op kwaliteit wordt geselecteerd, zij het dan dat de toegepaste technieken vooralsnog veel ingewikkelder zijn. Men zou kunnen tegenwerpen dat selectie op kwaliteit van embryo’s bij IVF alleen is gericht op het behalen van een zo goed mogelijk resultaat van de IVF-procedure, terwijl selectie in het kader van PGD niet gericht is op de effectiviteit van de IVF-procedure, maar op de kwaliteiten van het embryo zelf. Dit verschil in het beoogde doel laat naar mijn mening onverlet dat in beide situaties wordt geselecteerd op kwaliteit. Dit betekent dat als men IVF als gangbare behandelingsmethode in al zijn hoedanigheden accepteert, men ook geen bezwaren kan hebben tegen PGD. Uit dien hoofde zou PGD dan verdedigbaar zijn. Los daarvan zijn er zeker nog andere argumenten te bedenken die pleiten voor het accepteren van PGD, maar deze staan of vallen met het gegeven van welke visie men uitgaat t.a.v. de morele status van het embryo. Volgens de Nederlandse wetgeving is men overigens verplicht de patiënt in voorkomende gevallen goed te informeren over de mogelijkheden en de beperkingen van PGD, ook als men de conceptionalistische visie als uitgangspunt onderschrijft en PGD afwijst. Dit geldt overigens ook voor PD. Een ander aspect dat in de toekomst mogelijk een rol kan gaan spelen zijn de gevolgen die PGD kan hebben voor de aandacht en de benadering van gehandicapten. Het zelfbeeld van gehandicapten kan in het geding zijn wanneer toenemend gebruik zou worden gemaakt van PGD. In het kader van PD is hier al vaker op gewezen. Het beeld dat men zou kunnen hebben van gehandicapten als minderwaardige medeburgers zou hiermee in de hand kunnen worden gewerkt. Het is niet ondenkbaar dat in de toekomst een toenemende sociale druk op a.s. ouders wordt gelegd om genetische risico’s zo veel mogelijk uit te sluiten. Dit roept ethische vragen op. Recent heeft deze problematiek gespeeld in Denemarken rond het syndroom van Down. De Deense overheid is van mening dat kinderen met het syndroom van Down te veel geld kosten en wil alle zwangeren prenataal onderzoek aanbieden. Dit openlijk noemen van een maatschappelijk belang ontneemt de ouders hun keuzevrijheid.
CONCLUSIE
PGD is een techniek die weliswaar nog in ontwikkeling is, maar die evenals PD niet meer is weg te denken uit het medisch arsenaal. Een kritische beoordeling en een ethische waardering roepen vragen op. Wanneer men uitgaat van de conceptionalistische visie, dus van de volledige beschermwaardigheid van het embryo vanaf de conceptie, is PGD niet acceptabel. Als argumenten hiervoor gelden dat gebiopteerde blastomeren totipotent zijn en embryo’s waarbij een genetische afwijking is vastgesteld niet worden teruggeplaatst. Dit houdt tevens in dat IVF waarbij restembryo’s overblijven in deze visie ook niet past. Wanneer men IVF accepteert in zijn huidige vorm, zal men er niet omheen kunnen ook PGD te accepteren, omdat bij beide technieken geselecteerd wordt op kwaliteit en het niet terugplaatsen van embryo’s hiermee samenhangt. Wanneer bij IVF en ook bij PGD ernaar wordt gestreefd om geen restembryo’s te laten ontstaan is PGD te verdedigen. Dit is zeker het geval wanneer in de toekomst al in een zeer vroeg stadium onderscheid gemaakt zou kunnen worden tussen blastomeren die voorbestemd zijn om zich te ontwikkelen tot trofoblastcellen en cellen die de voorlopers zijn van het embryo zelf. Naar mijn mening dient PGD zeer kritisch te worden gevolgd en zullen nog moeilijke vragen dienen te worden beantwoord. Er zijn vele parallellen te trekken tussen PGD en PD wanneer het gaat om de indicaties. In de toekomst zal het indicatieterrein zich zeker verder uitbreiden, waarbij ook vragen zullen worden gesteld naar de mogelijkheid om ook asymptomatische dragers van erfelijke eigenschappen op te sporen. Het feit dat bij gevonden afwijkingen de consequenties bij PGD minder ingrijpend zullen zijn voor de a.s. ouders dan bij PD zou wel eens een sterke stimulans kunnen gaan vormen voor een meer intensieve aandacht voor PGD.
PS: Dr. V.G.H.J. Kirkels is gynaecoloog n.p., thans 1e secretaris van de Medische Afdeling van het Thijmgenootschap
LITERATUUR
Geraedts J.P.M., Moleculair biologische methoden bij pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 2001;114: 74
Geraedts J.P.M. e.a., Preimplantation genetic diagnosis (PGD), a collaborative activity of clinical genetic departments and IVF centres, Prenat Diagn 2001; 21: 1086-1092
Wert G.M.W.R. de, Voortplantingstechnologie en ethiek: verschuivende grenzen. II Ned Tijdschr Obstetr Gynaecol 1995; 108: 313-325
Wetenschappelijk Instituut voor het CDA, Genen en Grenzen, Den Haag 1992. Wetenschappelijk Instituut voor het CDA, Humane biotechnologie. De andere aanpak, Den Haag 2003