INLEIDING

De morning after-pill, emergency contraception.

In de vakliteratuur en de media is in recente berichten de schijnwerper gericht op de morning-after pill (MAP). In Italië eiste een katholiek parlementslid een spoeddebat en het Vaticaan riep op tot burgerlijke ongehoorzaamheid toen de MAP in november 2000 verkrijgbaar werd (Trouw 3-11- 2000).1 Maar ook een campagne van Britse Lagerhuisleden om de MAP zonder recept door apothekers te laten verkopen, wekte grote beroering.
Pogingen om zwangerschap te voorkomen werden al in oude tijden ondernomen. In onze tijd zijn er echter effectievere methoden beschikbaar. We spreken dan over Postcoïtale anti-conceptie of interceptie; de morning-afterpill of morning-after spiraaltjie. In dit artikel gaat het uitsluitend over de eerste vorm: de postcoïtale hormonale morning-afterpil. Vanaf begin 1960 worden vrouwelijke geslachtshormonen gebruikt om zwangerschap te voorkomen. Naar het effect en de bijwerkingen werd veel onderzoek gedaan; de precieze werkingswijze kreeg minder aandacht.
In dit artikel worden de resultaten van een literatuurstudie besproken om toch inzicht hierin te verkrijgen en wordt de meest plausibele mode of action geformuleerd.

WAT IS DE MAP?

De MAP bestaat uit het toedienen vrouwelijke geslachtshormonen: oestrogenen en/of progestagenen. Dit kan een combinatie zijn van een oestrogeen plus een progestageen, de zgn. methode van Yuzpe (50 microgram ethinyloestradiol en 0,25 mg levenorgestrel) of, zoals uit recent onderzoek bleek, slechts één hormoon namelijk levonorgestrel (twee tabletten met 0,75). Dit bleek duidelijk effectiever en had minder bijwerkingen. Redelijk nieuw in dit verband is het antigestageen (anti-progesteron) mifepristone. Wanneer het vroeg in de cyclus – dus voor de ovulatie – wordt toegediend wordt de ovulatie vertraagd, wordt het na de ovulatie toegediend dan wordt de innesteling voorkomen. De abortuspil bevat ook dit hormoon echter in veel hogere dosering. Het doel van de MAP is het voorkomen van zwangerschap of de kans erop aanzienlijk te reduceren.
Voorwaarde is wel dat de medicatie binnen 48 – 72 uur na een onbeschermde cohabitatie in de vermoedelijke ovulatoire periode wordt ingenomen. Hoe eerder des te effectiever.
Het gebruik ervan is ook mogelijk indien tijdens ‘pilgebruik’ één of meer pillen, vooral in begin van de strip, vergeten worden.

OVER DE NAAM

Diverse namen zijn in omloop. Emergency contraceptie, pechpil, morning-after pill. Een niet onbelangrijk detail over de naamgeving komt uit de mond van de Engelse arts Davis.Voigens hem drukt de term emergency contraception niet uit wat er bedoeld wordt. Daarom stelde hij voor om deze term te laten vallen. Contraception betekent voorkomen van de conception maar deze middelen werken door het voorkomen van de nidatie, zo stelt hij. Hij concludeert dan ook dat het gaat om interferentie met leven dat na de conceptie begonnen is, dus om een vroege abortus.7

WANNEER BEGINT HET LEVEN, DE ZWANGERSCHAP DAN PRECIES?

Door deze opmerking over de naam zijn we wel bij de kernvraag aangekomen. Met Davis ben ik van mening dat leven begint bij de conceptie.15
Volgens de gangbare WHO-definitie is niet de bevruchting het begin van de zwangerschap maar de nidatie. Zo gedefinieerd heeft dat belangrijke consequenties voor het omgaan met het embryo in de eerste levensdagen. Mag voortgaande ontwikkeling voorkomen worden? Zijn experimenten geoorloofd?

HET WERKINGSMECHANISME

Het werkingsmechanisme van de MAP bleek niet klip en klaar uit de literatuur. Er zijn nog steeds verschillende verklaringen.
Bovendien zijn onderzoeken naar het werkingsmechanisme spaarzaam. Ze lijken niet zo’n hoge prioriteit te heb ben. In dit opzicht scoort het onderzoek naar effectiviteit, betrouwbaarheid, bijwerkingen, verdraagzaamheid, aard en samenstelling van de middelen en het tijdstip van toediening veel hoger.

HOE EN WAAROP KUNNEN DE HORMONEN HUN WERKING UITOEFENEN?

Laten we eens nagaan wat het aangrijpingspunt zou kunnen zijn. De bedoeling is dat de MAP rond de ovulatie wordt gebruikt.
Het vrijkomen van de eicel kan vertraagd worden. Het is echter mogelijk dat de eisprong reeds heeft plaatsgevonden of dat de eicel zelfs al bevrucht werd. Het aanhechten van de zaadcel aan de buitenste laag (zona pellucida) van de eicel wordt niet beïnvloed.
De belangrijke vraag is of door deze hormonale beïnvloeding het milieu voor de eicel of het jonge embryo in ongunstige zin verandert. Bijvoorbeeld door afname van het vermogen van de eicel bevrucht te worden en verlies van de potentie van het embryo zich verder te ontwikkelen.

DE EICEL

De eicel kan nog in de eierstok zijn of reeds zijn vrijgekomen, of zich al in de eileider bevinden.
Door Erwich3 werd onderzoek gedaan naar het belang van externe en interne factoren die de ontwikkeling van de eicel en de bevruchte eicel c.q. het embryo bepalen. In een onderzoek over embryonale en foetale groei berichtte hij over controlemechanismen die al voor de conceptie of implantatie belangrijk zijn voor de groei van het embryo. Hij ontdekte dat de invloed van negatieve omgevingsfactoren in deze fase al duidelijk aan toonbaar was. Over de invloed op de zaadcellen werd niets vermeld.

HET TRANSPORT DOOR DE EILEIDER

Beïnvloeding van de passage van de eicel door de tuba leverde inconsistente resultaten op zodat volgens Rowland en Kubba1, 5 hierin geen verklaring voor de werking gezocht kan worden. De passage van het sperma werd in het geheel niet genoemd.

NA DE CONCEPTIE: HET EMBRYO

In de postconceptionele periode hebben we reeds met een embryo te maken. Zou het aangrijpingspunt van de MAP het embryo zelf kunnen zijn? In een onderzoek naar mogelijk toxische effecten werden hiervoor geen aanwijzingen gevonden.

HET ENDOMETRIUM

De invloed op het postovulatoire endometrium: de luteale fase, wordt meerdere malen als mogelijke factor genoemd.2
In een recente Canadese studie van Grou15 e.a. wordt, uitgaande van resultaten van verschillende onderzoekers, een aantal mogelijke aangrijpingspunten onder de loep genomen.
Diverse hormonale regiems rond de ovulatie werden bekeken en het bleek dat slechts in 27% van de cycli een anovulatie (geen ovulatie) werd vastgesteld. Verder werd duidelijk dat het effect van de Yuzpe methode op de luteale fase slechts in een klein aantal van de studies aan getoond kon worden.
Door andere onderzoekers (Kohler7 en Morris11) werd bevestigd dat het aanwezige luteolytische effect niet de belangrijkste werking van de MAP is. Echter, Kubba ea toonden bij dit hormoongebruik veranderingen van het endometrium aan die tot een vroege abortus zouden leiden.15
Hoewel de resultaten in genoemde studies niet eensluidend zijn, leidden ze toch tot een gemeenschappelijke conclusie:”However, the evidence from some of the important studies done in women shows that modification of the endometrium is probably the main mechanism of action of the morning-after pill.15,3,2

DE IMPLANTATIE OF NIDATIE
(INNESTELING VAN DE BLASTOCYSTE)

Eén van de mogelijke aangrijpingspunten is de beïnvloeding van de implantatie. Rowland ea15 vonden sterke aanwijzingen voor endometrium beïnvloeding, zodanig dat de nidatie voorkomen wordt.
De implantatie is een zeer complex enige dagen durend en in een aantal fasen verlopend proces waarbij moederlijke en embryonale factoren betrokken zijn. Een groot aantal al dan niet opgehelderde acties en reacties vinden plaats. Het zich innestelende embryo produceert hormonen waardoor veranderingen in het baarmoederslijmvlies geïnduceerd worden. Zou hier de sleutel kunnen liggen? Daar er aanwijzingen hiervoor zijn is het zinvol om enkele in de literatuur gevonden belangrijke stappen in het innestelingproces te noemen.
De zich reeds in de eileider ontwikkelende conceptus komt na ongeveer 5 dagen in de baarmoederholte aan. Het embryo moet contact maken met de bovenste laag van het slijmvlies, het oppervlakte epitheel, (dag 6—7) zich eraan hechten en zich er doorheen werken naar de diepere endometriumlagen.

HET KOPPEL EMBRYO EN ENDOMETRIUM

Na de fertilisatie wordt als één van de eerste veranderingen in het endometrium een enorme doorlaatbaarheid van de bloedvaten waargenomen. Wellicht als reactie op een signaal van het 4 – 5 dagen oude embryo. Verondersteld wordt dat hier een aantal verschillende factoren een rol kunnen spelen. PAF ( Platelet activation factor), Prolactine, Insuline like growth factors worden alle lokaal door de endometriumcellen geproduceerd. Uit de studie van Erwich bleek duidelijk een relatie met omgevingsfactoren en de ontwikkeling van de placenta.3 Deze zou zelfs voor het latere leven nog van belang zijn. De mogelijkheid bestaat dat de toegediende hormonen negatieve interactie hebben.
De innesteling begint rond de 20-ste cyclusdag twee dagen nadat de blastocyste/beginfase van het embryo, met het endometrium (baarmoederslijmvlies) in contact gekomen is. Vlak daarvoor is de zona pellucida (de buitenste laag) verdwenen. In zeer korte tijd dringt de blastocyste in het baarmoederslijmvlies.

De buitenste laag van het zeer jonge embryo heet de primaire trofoblast. Deze komt in contact met de cellen van de bovenste laag van het baarmoederslijmvlies: de eerste relatie met de moeder. Trofoblastcellen van het zeer jonge embryo (embryoblast) scheiden eiwitsplitsen de enzymen af en dringen tussen de endometriumcellen naar de dieper liggende laag, het stroma. Dit alles wekt zeer sterk de indruk dat het embryo zelf induceert, stuurt en in een actie-reactie relatie de eigen innesteling reguleert.
De relatie tussen trofoblast (buitenste laag van de blasto cyste) en de reeds veranderende cellen van het endometrium (decidua) is een belangrijk en complex gebeuren. Ook het oppervlakte-epitheel speelt een belangrijke doch wel beperkte rol.
Door velen wordt de productie van het zwangerschapshormoon HCG door het embryo als teken van eerste contact gezien waaruit conclusies over het begin van de zwangerschap getrokken worden.

Aan de trofoblastcellen ontstaan lange uitlopers die zich tussen de epitheelcellen dringen. De endometriumcellen die hier omheen liggen gaan een verhoogde celactiviteit vertonen. Dit wordt geduid als reactie op embryonale signalen.
De door zwangerschapsfactoren veranderde endometriumcellen heten deciduacellen. Deze verandering geschiedt geleidelijk.
Uit studies van baarmoeders met jonge zwangerschappen viel nl. iets interessants op. Onder het embryo met zijn actief groeiende trofoblast waren de endometriumcellen nog niet geheel veranderd in deciduacellen. Pas als het embryo op de juiste plaats gekomen is ontwikkelt de trofoblast zich verder.
Na de implantatie ontstaan de belangrijkste veranderingen waarbij het endometriale stroma op essentiële wijze beïnvloed wordt.
Na dit, voor het inzicht noodzakelijke, uitstapje in de embryologie, keren we terug naar het werkingsmechanisme.

VERSTOORDE ONTWIKKELING?

Worden deze belangrijke processen nu door de MAP verstoord?
Het tijdstip waarop de geslachtshormonen genomen worden ligt niet vast. Dit kan rond het tijdstip van de ovulatie zijn. Uit de fysiologie werd duidelijk dat dit een gebeuren van enige dagen is. De hormonen kunnen er kort voor of kort na ingenomen worden.
Indien er al een conceptie heeft plaatsgehad wat is dan de mode of action? Zullen dat doorgaande zwangerschappen betekenen?

Reeds in 1979 toonde Adams5 het belang aan van de overeenstemming van de rijpheidsgraad van het endometrium en het ontwikkelingsstadium van de trofoblast ten tijde van de aanhechting, het ‘in fase’ zijn. Bij asynchronie kan er geen implantatie plaatsvinden. De problemen met IVF (in vitro fertilisatie) zijn voor een groot deel op deze discongruentie terug te voeren. Ook Erwich (3) schrijft hierover: Van belang voor de vroege ontwikkeling van het embryo is het effect van de transporttijd van het embryo en het hiermee in fase zijn van de conditie van het endometrium.
Anne Webb6 schrijft in een Leading article het volgende: Als het belangrijkste aangrijpingspunt wordt het endometrium gezien. De veranderingen die daarin optreden leiden tot een implantatie ‘vijandige’ omgeving.

Twee Nederlandse onderzoekers van het eerste uur, Van Santen en Haspels, schrijven over verstoren van de implantatie door het postcoïtaal toedienen van oestrogenen.8 Thesis Postcoital interception and contragestion 19879
Van Santen toonde ook electronen microscopische verstoring van het endometrium aan. In endometriumbiopten genomen bij een kleine groep vrouwen die geduren de 5 dagen in de luteale fase estrogenen kregen, bleek dat het ‘nuclear channel system’ in de celkern, dat normaliter aanwezig is in de kern van de secretoire epitheelcellen, totaal ontbrak.9
Yuzpe et al vonden in een pilotstudy middels endometriumbiopsie dat bij met oestrogenen en gestagenen behandelde vrouwen de uitrijping van het endometrium een significant verschil vertoonde.10 Ling ea. trokken een zelfde conclusie ‘which could result in an unsuitable environment for implantation’ en in dezelfde publicatie schrijft Bacic: ‘het abortieve effect zou op degradatie van het endometrium ter plekke van de nidatie kunnen berusten’.11

Dat de verstoring van de endometrium-ontwikkeling voor de implantatie hoog scoort kan geconcludeerd worden uit het feit dat indien ‘the fertilized ovum’ reeds geïmplanteerd is de postcoïtale contraceptie geen invloed meer heeft.11
In een persoonlijke mededeling over mode of action van de MAP vermeldt Haspels: Hoge doses estrogenen en de combinatie estrogenen/progesteron (Yuzpe) voorkomen de implantatie door endometrium-veranderingen. En Eskes deelt mee dat hij uit een aantal belangrijke studies uit endometriumonderzoek bij vrouwen verricht het bewijs had geleverd dat het endometrium het belangrijkste aangrijpingspunt is. Een groot aantal onderzoekers zou dit standpunt delen.

In het NTVG werd als antwoord op een vraag met een dergelijke strekking opgemerkt: gepoogd kan worden de implantatie van de blastocyste in het endometrium te voorkomen. Dit is voorwaar geen gemakkelijke taak omdat de blastocyste zelf stoffen afscheidt die de implantatie bevorderen, ook in endometrium dat door pilgebruik of door de Yuzpe methode gemodificeerd is.’ 12 Op het FIGO Congress11 werd gesteld; ‘the mode of action of levonorgestrel must include an inhibition of implantation, but other actions may include an increase in the viscosity of the cervical mucus, decreased numbers of sperm in the uterine cavity, increased duration of the follicular phase and induced deficiency of the luteal phase’ (is dus de endometriumfactor).

VOORLOPIG…

Het lijkt er op neer te komen dat het werkingsprincipe volgens de definitie dat zwangerschap ontstaat na de conceptie, een abortieve is. Er bestaat reeds een zwangerschap, het gaat om de blastocyste!

TOT BESLUIT

Hoewel het onomstotelijke bewijs moeilijk te leveren is, lijkt het ontegenzeggelijk dat in de genoemde onderzoeken sterke aanwijzingen bestaan voor een ‘mode of action’ van de MAP door het onmogelijk maken van de nidatie.
Veel publicaties vermelden een congruente opvatting over het voorkomen van de implantatie berustend op basis van verstoring van het endometrium. Dit leidt tot de conclusie dat aan het zich in de baarmoederholte bevindende embryo de mogelijkheid ontnomen wordt zich in te nestelen. In de literatuur wordt dan over een abortieve werking gesproken.

PS: de auteur is gynaecologe np. en redactielid van PVH

LITERATUUR (enkele aanvullingen en wijzigingen aangebracht door webmaster)
1. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraception: a Randomized trial. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Lancet 352: 428-33, 1998
2. Gynaecology Forum FIGO Congress Issue, 2000 8-9 Emergency contraception.
3. Erwich J.J.H.M. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 109: 87, 1998
4. Moris J.M. Mechanism involved in progesterone contraceptive on and estrogen interception. Am J OG 117: 167-76, 1973
5. Adams. Adams CE. Consequences of accelerated ovum transport, including a re-evaluation of Estes’ operation. J Reprod Fert 55: 239-46, 1979
6. Fertility control reviews vol. No.2: 3-76, 1995
7. Davis PJM. Emergency contraception. BMJ 302: 1082-3, 1991
8. Van Santen. Prog Reprod Biol 7: 310-23, 1980
9. Thesis Postcoital interception and contragestion, 1987
10. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I, Leyshon JI. Post coital contraception: a pilot study. J Reprod Med 13: 53-61, 1974
11. Bacic M, Wesselius de Casparis A, Diczfalusy E. Failure of large doses of ethinyl estradiol to interfere with early embryonic development in the human species. Am J Obstet Gynecol 107: 531-4, 1970
12. NTvG 1997 20 dec.; 141 (51).
13. Navot D, Scott RT, Droesch K, Veeck LL, Liu HC, Rosenwaks Z. The window of embryo transfer and the efficiency of human conception in vitro. Fertil Steril 55: 114-8, 1991
14. Guillebaud J. Abstract Time for emergency contraception with levonorgestrel alone. The Lancet 352: 416-7, 1998
(Erratum in: Lancet 352: 658, 1998. Lancet 366: 292, 2005)
15. Grou F, Rodriques I. The morning-after pil – How long after? Am J Obstet Gynecol 171: 1529-34, 1994