NRC, 8 maart 2019, door Sander Voormolen.

Crispr-kinderen Jiankui He, die in november de eerste transgene kinderen ter wereld bracht, was niet zomaar „een onbekende Chinese wetenschapper” die onder de radar werkte. Waarom lieten ze hem zijn gang gaan? Een reconstructie.

HET NIEUWS IN HET KORT:

*  Vijf Amerikaanse wetenschappers wisten er in een eerder stadium van Jiankui. He besprak zijn zijn plannen met anderen, maar die sloegen geen alarm.

*  Jiankui He wilde zijn resultaten geregisseerd naar buiten brengen. Maar een oplettende Amerikaanse journalist ontdekte zijn plannen voortijdig in een Chinees register.

*  De Chinese overheid en de Wereldgezondheidsorganisatie nemen nu maatregelen. Ze willen ervoor zorgen dat proeven met genetische manipulatie van kinderen nooit meer ongezien blijven

‘Babies born.’ Toen een mail met dit onderwerp vorig jaar op Thanksgiving (22 november) in de mailbox van Jennifer Doudna binnenliep, sloeg de schrik haar om het hart. De afzender was Jiankui He, een jonge Chinese wetenschapper die eerder had gezegd dat hij de eerste ter wereld wilde zijn die het DNA van kinderen zou aanpassen. En dat had hij nu kennelijk gedaan!

Jennifer Doudna is een van de grondleggers van de zogeheten crispr-cas-techniek, een revolutionaire methode waarmee het DNA van levende organismen heel precies te bewerken is. Juist die methode gebruikte Jiankui He om veranderingen aan te brengen in menselijke embryo’s, in een poging kinderen voort te brengen die ongevoelig zijn voor hiv. Diverse laboratoria in de wereld doen onderzoek aan genbewerking met crispr in menselijke embryo’s – om kennis te vergaren, niet om genetisch veranderde kinderen geboren te laten worden. Maar Jiankui He plaatste de embryo’s die hij in het lab bewerkt had tegen alle ethische conventies in terug bij de moeder. Uit één van die zwangerschappen werd de tweeling Lulu en Nana geboren.

Het nieuws van de baby’s kwam op zondag 25 november naar buiten, He zou er drie dagen later op het congres in Hongkong gedetailleerde uitleg geven over wat hij precies had gedaan. De wereld reageerde verbaasd en geschokt. Maar uit een reconstructie blijkt dat er heel vroeg signalen waren dat dit stond te gebeuren. He promoveerde en werkte als postdoc in de Verenigde Staten. ‘JK’, zoals hij door zijn Amerikaanse collega’s genoemd wordt, blijkt zelfs diverse wetenschappers over zijn grensoverschrijdende experiment te hebben ingelicht. Anderen moeten op zijn minst sterke vermoedens hebben gehad dat hij zulke plannen had. Waarom sloeg niemand alarm? Waarom greep niemand in?

Betrapt door een journalist

De zaak kwam eind november aan het rollen nadat de Amerikaanse journalist Antonio Regalado van MIT Technology Review in een artikel concludeerde dat JK bezig was met experimenten waaruit transgene kinderen geboren zouden worden. Regalado maakte dat op uit de documenten die JK had gedeponeerd in de Chinese databank voor klinisch-wetenschappelijk onderzoek.

„In 2015 schreef ik een stuk getiteld Engineering the perfect baby. Sindsdien ben ik ervan overtuigd dat het slechts een kwestie van tijd is voordat dit daadwerkelijk zou gebeuren. Ik werkte aan een vervolgartikel over het gebruik van crispr bij menselijke embryo’s, en daarvoor maakte ik in oktober ook een studiereis naar China. Want daar gebeurt het: acht van de tien papers op dit gebied komen daar vandaan. Ik interviewde onder meer Junjiu Huang van de Sun Yat-Sen Universiteit die in 2015 als eerste crispr-cas gebruikte om het DNA van menselijke embryo’s te manipuleren. Ook Jiankui He stond op mijn lijstje. Ik zocht hem op in zijn lab, maar hij vertelde niets over zijn plannen om kinderen geboren te laten worden.”

Nieuwswaardige plannen

Terug in Boston kwam Regalado erachter dat JK op 8 november een onderzoeksprotocol had ingediend bij de Chinese databank voor medische proeven met mensen. Daarin stond dat hij kinderen geboren zou laten worden. Regalado belde JK op, maar die weigerde er iets over zeggen. Daarop besloot hij dat alleen al de plannen voor het experiment nieuwswaardig waren, en postte er op 25 november een artikel over op de website van MIT Technology Review.

Een paar uur later kwam Associated Press met een complete reportage waaruit bleek dat zij ongeveer rond dezelfde tijd als Regalado in JK’s lab waren geweest. De AP-journalisten had JK wel verteld dat er inderdaad kinderen geboren waren . In mum van tijd was het wereldnieuws. AP had met publicatie gewacht, omdat ze nog geen onafhankelijke bevestiging van de geboortes hadden. Maar omdat de geest nu toch al uit de fles was, leek het AP „niet langer houdbaar” om te wachten .

Jiankui He deed zelf ook nog een duit in het zakje door vijf Engelstalige uitlegfilmpjes op YouTube te zetten. Deze waren vooraf gemaakt in samenwerking met de Amerikaanse pr-consultant Ryan Ferrell. De bedoeling was om het nieuws zorgvuldig geregisseerd naar buiten te brengen, zodra een wetenschappelijke publicatie van het experiment was geaccepteerd door een belangrijk tijdschrift.

Westerse collega’s wisten het al

Het nieuws van de geboorte van Lulu en Nana kwam naar buiten daags voor de Second International Summit on Human Genome Editing, die van 27 tot en met 29 november gehouden werd in Hongkong. Jiankui He stond met twee lezingen op het programma. Hij zou komen praten over de ethiek van het aanbrengen van veranderingen in het menselijke genoom.

Jennifer Doudna was één van de organisatoren van het congres. In antwoord op vragen legt zij uit waarom JK in Hongkong was uitgenodigd: „Het organisatiecomité wilde een diverse programmering van sprekers en dacht ook dat He kon profiteren van de geplande intensieve discussie over ethiek en veiligheid. We verwachtten een heel ander soort lezing van hem.”

De organisatoren van het congres verklaarden destijds overvallen te zijn door JK’s daadkracht . Maar drie maanden later blijkt dat een halve waarheid. Niet alleen had JK Doudna een paar dagen eerder al persoonlijk op de hoogte gesteld, ook andere wetenschappers bleken al geïnformeerd, of konden vermoedens hebben.

“Ik had meer moeten doen”

Matt Porteus Onderzoeker aan Stanford University

——————————————————————————

„Een maand of zo voorafgaand aan het congres” waren er al „geruchten” dat He van plan was om crispr-baby’s geboren te laten worden, schreef de Britse wetenschapper Robin Lovell-Badge begin februari in het wetenschappelijke blad Development. Lovell-Badge zat ook in de congresorganisatie . Op zondagavond, vlak voor de onthulling door MIT Technology Review, werd hij op de hoogte gebracht van de mail die JK aan Doudna stuurde. Op dat moment bestond er nog steeds onzekerheid of JK wel echt kinderen geboren had laten worden, maar het leek er toch wel sterk op. Lovell-Badge en Doudna nodigden JK op de avond voor het congres uit voor een Kantonees diner in het congreshotel om tekst en uitleg te geven. In een telefonische voorbespreking van zijn lezing en in de schriftelijke samenvatting die hij gestuurd had, was geen woord gevallen over crispr-zwangerschappen .

Tijdens het diner werd JK onderworpen aan een spervuur van technische vragen, zegt Doudna: „Hoeveel embryo’s heb je bewerkt met crispr, op basis waarvan besloot je embryo’s in de baarmoeder te brengen, hoe controleerde je of de genbewerking goed was gegaan?” De onderzoekers drukten hem op het hart dat hij de wereld uitleg verschuldigd was. He had een manuscript waarin hij het experiment beschreef ingediend bij een toptijdschrift, en had met het nieuws willen wachten tot het daar geaccepteerd was.

Het werd JK steeds heter onder de voeten en na een uur vertrok hij gehaast. Hij checkte uit bij het congreshotel, met onbekende bestemming. Per mail bleef Lovell-Badge hem vragen om woensdag op het congres meer uitleg te geven. maar tot het moment dat hij daadwerkelijk aantrad, was het onzeker of hij wel zou komen. In sneltreinvaart presenteerde JK zijn data. Tijdens de vraag-en-antwoordsessie liet hij zich ontvallen dat er naast de geboorte van Lulu en Nana nóg een zwangerschap onderweg was.

Goed bevriend

Achteraf blijkt dat JK jarenlang onder de ogen van vooraanstaande wetenschappers in dit veld langzaam naar zijn einddoel heeft toegewerkt. Stukje bij beetje won hij materiaal en kennis in. Dat begon bij zijn promotor Michael Deem van Rice University in Houston. Onder invloed van Deem verschoof zijn belangstelling van de fysica naar de biologie. Ook na zijn promotie in 2010 bleven de twee goed bevriend. Ze publiceerden samen wetenschappelijke artikelen en Deem trad op als adviseur in bedrijven die JK later in Shenzhen oprichtte.

In de AP-reportage zei Deem nog dat hij hielp bij de werving van deelnemers in China. Maar later, na de rel, ontkent hij die betrokkenheid. Rice University startte in november een onderzoek naar Deems rol. Opvallend is dat Deem (als enige buitenlander tussen Chinese onderzoekers) voorkomt in het lijstje van auteurs van manuscripten die JK indiende bij diverse wetenschappelijke tijdschriften . Via zijn advocaten liet Deem weten dat zijn naam daar ten onrechte en buiten zijn medeweten gebruikt was.

Eind januari onthulde Associated Press dat JK ook Nobelprijswinnaar Craig Mello in vertrouwen had genomen over zijn voornemens om kinderen via genetische aanpassingen resistent te maken tegen hiv. Mello, die in 2006 de Nobelprijs kreeg voor de ontdekking van RNAi, was wetenschappelijk adviseur bij het bedrijf Direct Genomics van JK. Mello sprak in november 2017 al met de Chinees over de mogelijkheid kinderen genetisch resistent te maken tegen hiv.

‘Success!’ mailde JK op 4 april 2018 aan Mello. In de mail legde JK uit dat hij een zwangerschap tot stand had gebracht met twee embryo’s waarvan hij het DNA had aangepast. „Ik ben blij voor jou, maar ik wil hier liever niets van weten”, schreef Mello terug, gevolgd door waarschuwingen dat He hiermee de gezondheid van de kinderen in gevaar zou kunnen brengen. Mello heeft niet publiekelijk gereageerd op deze onthulling, maar verliet twee weken na het congres in Hong Kong wel met stille trom zijn post bij Direct Genomics. Hij liet het er verder bij zitten.

In februari 2018 sprak He ook concreet over zijn plannen met Matt Porteus, onderzoeker aan Stanford University. „Ik heb hem toen een stevige reprimande gegeven”, zei de Amerikaan in januari in een interview met Xconomy. „He leek met stomheid geslagen. Hij probeerde zichzelf niet te verdedigen. Sindsdien had ik niets meer van hem vernomen.”

Terugkijkend slaat Porteus zichzelf voor zijn hoofd dat hij na dat gesprek niemand waarschuwde: „Ik had meer moeten doen.” Hij zat gevangen in het dilemma van vertrouwelijkheid versus gevaar voor mensenlevens .

Bij Stanford waren meer wetenschappers op de hoogte. Stephen Quake, bij wie JK van 2010 tot 2012 als postdoc werkte, sprak JK regelmatig als hij in de buurt is. Quake was niet betrokken bij het onderzoek maar raadde JK wel aan meer met andere wetenschappers te praten.

Ook discussieerde JK bij Stanford regelmatig met bio-ethicus William Hurlbut over crispr-proeven met mensen. Volgens Hurlbut werd dat nooit expliciet. In februari kondigde Stanford University een onderzoek aan naar de betrokkenheid van Porteus, Quake en Hurlbut.

Heel slecht idee’

In een vroeg stadium informeerde JK ook de Amerikaanse biofysicus Mark DeWitt van de University of California in Berkeley over zijn plannen. DeWitt vertelde dat niet aan anderen, maar drukte He op het hart om niet verder te gaan. „Ik vond het een heel slecht idee, met of zonder toestemming van ethische commissies”, zei hij tegen STAT news. „Ik zei: je bent er nog niet klaar voor.”

Tegen november 2018 begonnen de geruchten echt rond te zingen nadat JK manuscripten van zijn onderzoek had ingediend bij diverse wetenschappelijke tijdschriften. Achteraf is er via wetenschappers die gevraagd werden de artikelen te reviewen, toch een snippertje informatie naar buiten gekomen. Zo weten we nu dat JK eind november bij Nature een manuscript indiende waarin zijn experiment met de crispr-baby’s werd beschreven. Birth of twins after genome editing for hiv resistance heette het, met He als eerste en Deem als laatste auteur in een rijtje van in totaal elf auteurs. Nature wees het af, waarschijnlijk vanwege het gebrek aan ethische verantwoording en medische noodzaak van het experiment. Ook een tweede manuscript werd afgewezen. Dat beschreef alleen de eerste proeven met embryo’s van muizen, apen en mensen in het laboratorium.

Jennifer Doudna schrijft in antwoord op vragen dat ze tot vlak voor het congres in Hongkong niets wist van JK’s experimenten met kinderen. Ze verklaart verder dat ze JK in 2017 voor het eerst ontmoette tijdens een congres dat zij zelf organiseerde in Berkeley. „Hij was geen opvallende persoonlijkheid en zijn praatje liet niet veel indruk achter.” Maar op zijn blogpostte He eerder een selfie met Doudna tijdens een Cold Spring Harbor Congres over genome engineering dat in augustus 2016 plaatsvond. Mogelijk wist Doudna toen nog niet wie hij precies was, maar die vraag laat ze onbeantwoord.

China liet JK zijn gang gaan

In China was JK bepaald geen onbekende wetenschapper. Hij gold als een talent, een rijzende ster, die zich als een vis in het water voelde in Shenzhen. De stad is het Silicon Valley van China, het thuishonk van moderne technologiereuzen Huawei en Tencent. De Chinese televisiezender CCTV zond in september vorig jaar nog een documentaire uit waarin Jiankui de zegeningen van de medische biotechnologie roemde, al vertelde hij toen nog niet over zijn plannen voor crispr-baby’s .

Volgens de documenten die JK indiende bij de databank voor klinische proeven liep het experiment twee jaar, vanaf 7 maart 2017. Dat is ook de datering van het formulier met de ethische toestemming. Tegenover de krant China Daily verklaarde Hua Bai, directeur van de hulporganisatie voor hiv-geïnfecteerden Baihualin, dat JK hem in april 2017 benaderde met het verzoek vrijwilligers te leveren voor een experiment. In goed vertrouwen bracht hij koppels waarvan de man hiv had in contact met JK. „Ik dacht dat het gewoon een wetenschappelijk onderzoeksproject was”, verklaarde hij tegen China Daily. „Dit was de eerste keer dat we aan zoiets meededen en wij zijn geen ethische experts.” Achteraf voelt Bai zich misleid door de wetenschapper.

Eerder al waren er signalen die de speciale belangstelling van JK verraadden. De kiem voor zijn interesse voor de genetische behandeling van hiv is wellicht gelegd in 2014. In dat jaar begeleidde hij een studententeam uit Shenzhen bij de iGEM-competitie. Dat is een internationale wedstrijd in synthetische biologie; knippen en plakken met DNA om nieuwe biologische functies te ontwikkelen. Het team van He bestudeerde een mogelijkheid om crispr-cas af te leveren in de cel, zonder dat daarbij een virus nodig zou zijn. De studenten beschreven een scenario waarbij crispr-cas gebruikt zou worden om hiv-resistentie in te bouwen, door het CCR5-gen uit te schakelen; precies wat JK vier jaar later bij Lulu en Nana deed.

Stigma van hiv

In China zijn naar schatting tussen de 800.000 en 1,5 miljoen mensen besmet met hiv. Op de totale bevolking van 1,4 miljard is dat niet heel veel, maar in sommige provincies, zoals in Hunan, is het aantal besmettingen relatief hoog. Het stigma van hiv is in China groot, waardoor mensen hun baan verliezen of niet meer in een ziekenhuis terecht kunnen vanwege de angst voor besmetting.

JK was zeker niet de enige Chinese wetenschapper die op het idee kwam om er langs genetische weg wat aan te doen. Daarvan getuigen zeker drie publicaties, die in 2016 en 2017 zijn verschenen in het Journal of Assisted Reproduction, in Cell & Bioscience en in Molecular Therapy. Het grote verschil is echter dat deze onderzoeksgroepen zich beperkten tot werken met menselijke (stam-)cellen en niet van plan waren embryo’s te implanteren.

Een van de groepen bracht de bewerkte stamcellen over in muizen en concludeerde dat de hiv-infectie daarop inderdaad flink verminderde. De onderzoekers concluderen dat dit potentieel een manier kan zijn om volwassen hiv-patiënten van hun infectie te genezen. Maar, schrijven ze ook, er moet eerst nog meer onderzoek gedaan worden naar de veiligheid van de techniek voordat die in mensen getest van worden.

JK nam brutaal toch die volgende stap. Alles leek goed geregeld. Hij zou ethische akkoord hebben gekregen van het Harmonicare ziekenhuis in Shenzhen en de deelnemende ouders zouden toestemming hebben verleend middels een Engelstalig formulier (informed consent).

Maar al de dag nadat de geboorte van Lulu en Nana wereldnieuws was geworden, verklaarde de Southern University of Science and Technology(SUSTech) in Shenzhen dat de experimenten in ieder geval niet daar hadden plaatsgevonden en dat JK een sabbatical had genomen. Ook het Harmonicare ziekenhuis haastte zich met een verklaring dat het niets met de proeven te maken had en dat de handtekeningen op het medisch-ethische document vervalst waren.

Felle bewoordingen

Uniek voor China ondertekenden ook honderden Chinese wetenschappers een petitie die het experiment in felle bewoordingen verwierp. In januari kwam een provinciale onderzoekscommissie met een voorlopig verslag: JK had bewust toezicht ontdoken, ethische toestemmingsformulieren vervalst en handelde daarmee in strijd met de Chinese wet. Het was hem te doen om persoonlijke roem en financieel gewin. Het rapport meldt verder dat JK in juni 2016 begonnen was een team samen te stellen, met daarin „enkele overzeese wetenschappers”. SUSTech reageerde op het rapport met de mededeling dat JK was ontslagen.

Ineens leek het erop dat JK iedereen om de tuin had geleid en zijn werk slechts met een paar intimi had uitgevoerd. De vraag is of dat scenario wel klopt.

In een radioverslag van de Amerikaanse zender NPR zeggen verschillende Chinese wetenschappers dat JK in het zadel geholpen is door het economische, maatschappelijke en politieke milieu in China. In 2017 werd JK op de nationale televisie geroemd om zijn uitvinding van een DNA-sequencer, die de westerse concurrentie zou doen verbleken. Het was een zaak van nationale trots, maar er werd niet bij vermeld dat JK de technologie had gekocht uit de boedel van het failliete Helios Biosciences, een Amerikaans bedrijf opgericht door zijn Stanfordmentor Stephen Quake.

Lovend schrijft een Chinees biotechnologieblad over JK en zijn gensequencingmachine. De gebruikte woorden klinken met de kennis van nu onheilspellend: „Op dit moment is de droom van He Jiankui […] iets uit te vinden dat iedereen raakt en de wereld kan veranderen.”

Jiankui He zei zelf in zijn lezing in Hongkong dat hij was overvallen door de plotselinge aandacht van de media. Hij had dit heel anders naar buiten willen brengen . Had hij tot dan toe daadwerkelijk geloofd dat zijn doorbraak in China en de rest van de wereld gevierd zou worden in plaats van verketterd?

Wereldprimeur

Uit documenten in het Chinees die hij aanleverde bij het verkrijgen van de ethische toestemming spreekt duidelijk dat JK op zoek was naar een wereldprimeur, die China in één klap wereldwijd aan de leiding zou brengen. Er stond: „Dit vernieuwende onderzoek zal significanter zijn dan de ivf-techniek, die in 2010 werd beloond met de Nobelprijs, en het zal het begin zijn van een geneeswijze voor talloze ernstige genetische ziekten.” De belangrijkste officiële krant, People’s Daily, bracht het nieuws op 26 november aanvankelijk in jubelende woorden: „Een mijlpaal die China heeft bereikt op het gebied van de technologie gen-bewerking.” Maar dat bericht werd snel van de site verwijderd waarna het sentiment honderdtachtig graden omsloeg.

Het wekt ook verbazing dat JK nog in vrijheid naar Hongkong kon reizen om zijn verhaal te doen. En ook daarna is hij met veel egards behandeld. Hij werd niet in de gevangenis gegooid, maar mocht onder bewaking in een appartement op de campus van de universiteit in Shenzhen verblijven. Van daaruit kon hij nog bellen en mailen met de buitenwereld (al reageerde hij niet op vragen van journalisten). Of hij daar nu nog verblijft is niet bekend.

————————————————————————————————————————————

TIJDLIJNDE OPKOMST VAN JIANKUI HE

1984                       : Jiankui He (JK) wordt geboren in Xinhua in de provincie Hunan.

juli 2006               : JK studeert af als natuurkundige (‘moderne fysica’) in Hefei.

2006 – 2010         : JK doet promotieonderzoek bij Michael Deem, Rice University, Houston.

januari 2011         : JK wordt postdoc in het lab van Stephen Quake aan Stanford University.

januari 2012         : JK keert terug naar China. Hij wordt onderzoeker aan SUSTech in Shenzhen en start er enkele bedrijven.

april 2017              : JK neemt contact op met organisatie van hiv-geïnfecteerden Bai Hualin in Peking om deelnemers te werven voor zijn proef.

mei 2017                : Datum ondertekening van het ethische toetsingsdocument van het ziekenhuis in Shenzhen.

februari 2018        : JK ontmoet Matthew Porteus tegen wie hij vertelt dat hij toestemming heeft om gecrisperde embryo’s te implanteren.

april 2018              : JK mailt ‘Success!’ aan Nobelprijswinnaar Craig Mello, de eerste zwangerschap met crispr-baby’s is onderweg.

oktober 2018        : Associated Press bezoekt JK’s lab en hoort over de aanstaande geboorte van de genetisch veranderde kinderen.

8 november 2018: JK registreert het onderzoek in het Chinese trial register. Dit is vermoedelijk ook de geboortedatum van Lulu en Nana.

22 november 2018: JK mailt Jennifer Doudna ‘Babies Born’ om te melden dat de eerste crispr-baby’s geboren zijn/

25 november 2018: Het nieuws komt naar buiten, via MIT Technological Review, gevolgd door persbureau AP.

28 november 2018: JK geeft op het Human Genome Editing Congress in Hongkong details over zijn experiment. Behalve dat hij het bestaan van Lulu en Nana bevestigt, onthult hij dat er nog een zwangerschap onderweg is.