Provita

PVH 10e jaargang – 2003 nr. 3-4, p. 93-96

Door Dr. V.G.H.J. Kirkels
gynaecoloog n.p., thans 1e secretaris van de Medische Afdeling van het Thijmgenootschap

Het is nu ruim tien jaar geleden dat in de literatuur voor het eerst
melding werd gedaan van de geboorte van kinderen na
pre-implantatie genetische diagnostiek(PGD) (Handyside,
1990). PGD is een methode die gebruik maakt van de
mogelijkheid om met moleculairgenetische technieken
onderzoek te doen op één of een zeer beperkt
aantal cellen van het embryo. Dit betekent dat op deze wijze
de weg geopend wordt voor onderzoek van embryo’s in de
eerste fasen van hun ontwikkeling direct na de conceptie en
wel voordat de implantatie heeft plaatsgevonden. Het is dus
een vorm van onderzoek waarbij informatie wordt verkregen
over nog niet geboren leven. In die zin is het enigszins
vergelijkbaar met prenatale diagnostiek (PD). Het grote
verschil is echter dat bij PD onderzoek wordt gedaan bij een
reeds bestaande zwangerschap d.w.z. nadat de vrucht zich in
de baarmoeder heeft ingenesteld. Wanneer dan vervolgens bij
de vrucht afwijkingen worden vastgesteld kan dit tot gevolg
hebben dat de zwangerschap wordt afgebroken wanneer de a.s.
ouders daartoe besluiten. Aangezien PD en de optie tot het
afbreken van de zwangerschap een ingrijpende aangelegenheid
is, wordt PGD wel gezien als een welkom alternatief voor PD
omdat er dan nog geen zwangerschap bestaat.

PROCEDURE

Bij PGD wordt onderzoek gedaan op tenminste twee blastomeren,
cellen die verkregen worden door middel van een biopsie in het achtcellig
stadium van de bevruchte eicel, dit is de derde dag na de conceptie.
Deze procedure is alleen mogelijk binnen het kader van in vitro fertilisatie
(IVF), omdat dan de embryo’s buiten het moederlichaam voor
onderzoek toegankelijk zijn. De beschikbaarheid van slechts één
of twee cellen voor onderzoek vormt een probleem, omdat de analyse van
het materiaal technisch niet eenvoudig is, hoge eisen aan de betrouwbaarheid
van de uitkomsten worden gesteld en de uitslag binnen 24 uur bekend
moet zijn. Wanneer bij het onderzoek in de twee onderzochte
cellen geen afwijkingen zijn gevonden kan het embryo,
waarvan de cellen afkomstig zijn, worden ingebracht in de
baarmoeder. Meestal worden twee embryo’s ingebracht om de
kans op een doorgaande zwangerschap te verhogen. Wanneer wel
afwijkingen worden gevonden, waarbij in beide onderzochte
cellen het resultaat identiek moet zijn, vindt geen embryo
transfer plaats.

Om verontreinigingen van het materiaal met bijvoorbeeld het
DNA van spermacellen te voorkómen, wordt bij voorkeur
uitgegaan van embryo’s die tot stand zijn gebracht middels
de ICSI methode (intra cytoplasmatische sperma injectie).
Bij de reguliere IVF is de kans op een doorgaande
zwangerschap per gestarte cyclus 15 tot 20%. Bij PGD is deze
kans meestal lager, omdat er minder geschikte embryo’s
beschikbaar zijn.

INDICATIES EN METHODEN

PGD wordt toegepast bij paren die een hoog risico hebben op
een kind met een mendeliaans overervend ernstig gendefect
of een structurele afwijking in de chromosomen. Bij een
autosomaal recessief overervende aandoening, zoals
bijvoorbeeld cystic fibrosis, kan, wanneer beide ouders
drager zijn van het recessief overervend gen, worden
nagegaan of het embryo de beide recessieve genen van ieder
van de ouders heeft overgenomen en dus aan de ziekte lijdt.
De kans hierop is 25%. Bij een structurele
chromosomenafwijking gaat het om het opsporen van
bijvoorbeeld ongebalanceerde translocaties wanneer bekend is
dat een van de ouders een gebalanceerde translocatie heeft.
In het algemeen gaat het om aneuploïdie d.w.z. het
opsporen van afwijkende aantallen chromosomen anders dan het
normale patroon van 46 chromosomen. Voor het onderzoek wordt
gebruik gemaakt van de PCR methode (polymerase ketting
reactie), een techniek waarmee in zeer korte tijd het DNA
enorm kan worden geamplificeerd, waardoor het voor analyse
toegankelijk wordt. Voor het onderzoek van de chromosomen
wordt gebruik gemaakt van de FISHmethode (fluorescentie in
situ hybridisatie) op interfase cellen. Deze methode kent
echter zijn beperkingen, omdat niet alle
chromosoomafwijkingen tegelijkertijd kunnen worden
aangetoond. Met de FISHmethode kan ook op een betrouwbare
manier het geslacht worden bepaald. Inmiddels zijn er weer
nieuwe methoden ontwikkeld die voortborduren op een
verfijning van de PCR techniek en dus een verbetering van de
DNAdiagnostiek. Ook bij de FISHmethode zijn er
ontwikkelingen gaande die tot verbetering van de diagnostiek
hebben geleid. Een recente ontwikkeling is het gebruik van
de micro-array methode. Hierdoor kan gelijktijdig analyse
plaatsvinden van meerdere mutaties of polymorfismen. Dit
alles heeft ertoe geleid dat de betrouwbaarheid van de PGD
duidelijk is toegenomen, maar ook dat het indicatiegebied is
verruimd. Weliswaar blijft er een kleine kans bestaan op
diagnostische fouten, maar met de verbetering van de
technieken zal deze kans die tot voor kort nog 2-4% bedroeg
afnemen. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met het
feit dat bij de PCR techniek soms slechts één
van de twee afwijkende allelen van een dubbel heterozygoot
amplificeert, waardoor de diagnose niet kan worden gesteld.
Een belangrijke vraag is of PGD schade kan veroorzaken aan
het embryo zelf. Er worden immers twee cellen van het
oorspronkelijke embryo weggenomen en het is voorstelbaar dat
dit gevolgen kan hebben voor de verdere ontwikkeling en
uitgroei van het teruggeplaatste embryo. Dit is de reden dat
in vele centra alsnog PD wordt aangeboden om eventuele
afwijkingen ten gevolge van de toegepaste techniek of
diagnostische missers op het spoor te komen. Sinds, nu ruim
tien jaar geleden, de eerste baby na PGD geboren is, zijn er
geen afwijkingen aan het licht gekomen die toe te schrijven
zijn aan de procedure. De tijd is echter nog te kort om
hierover al uitspraken te doen. Een goede registratie en
controles op langere termijn zijn noodzakelijk om hierover
meer zekerheid te verkrijgen. De verschillende centra in de
wereld die zich met PGD bezighouden zijn hier zeer alert op
en hebben regelmatig onderling contact en wisselen gegevens
uit. (Geraedts e.a., 2001).

BESCHOUWINGEN

PGD is een techniek die vragen oproept (de Wert, 1995). Afgezien
van de technische aspecten, zoals de minimale
hoeveelheid aan beschikbaar onderzoeksmateriaal, de hoge
eisen die aan de betrouwbaarheid van de diagnose worden
gesteld en de tijdsdruk, zijn de consequenties van een
gestelde diagnose niet gering. Het gaat uiteindelijk om de
beslissing of een op deze wijze onderzocht embryo wordt
teruggeplaatst in de baarmoeder ofwel dat aan het embryo het
leven wordt gegund. Cruciaal hierbij is welke morele status
aan het embryo wordt toegekend. Immers bij PGD wordt de
integriteit van het embryo aangetast. Wanneer het gaat om de
morele status van het embryo worden in grote lijnen drie
visies gehanteerd: 1. de conceptionalistische visie: het
embryo is vanaf de conceptie volledig beschermwaardig. 2. de
graduele visie: aan het embryo wordt een toenemende
beschermwaardigheid toegekend 3. de nihilistische visie: het
embryo is niet beschermwaardig. Wanneer we uitgaan van de
conceptionalistische visie is PGD zoals die heden ten dage
wordt toegepast hiermee niet verenigbaar. Immers het embryo
wordt, indien bij PGD een afwijking wordt vastgesteld, niet
teruggeplaatst. PGD is in beginsel een middel om beginnend
menselijk leven te selecteren op kwaliteit. Dit is niet te
verenigen met het uitgangspunt dat het leven een gave is en
tevens een recht en geen gunst. Het doel, namelijk het
mogelijk maken van de geboorte van een gezond kind, waarvoor
PGD wordt aangewend, is ethisch overigens wel aanvaardbaar.
Het middel is dit volgens de conceptionalistische visie
niet. Een tweede bezwaar dat zich hier aandient hangt samen
met het gegeven dat wanneer cellen van het embryo worden
afgenomen voor PGD, deze cellen, indien deze totipotent
zijn, het vermogen hebben om in een geëigende omgeving
uit te groeien tot een kind. In het rapport Genen en Grenzen
(1992) wordt diep op deze problematiek ingegaan en wordt als
conclusie naar voren gebracht dat PGD op grond hiervan moet
worden afgewezen. Ook in het recente rapport Humane
Biotechnologie van het Wetenschappelijk Instituut van het
CDA (2003) wordt dit standpunt eveneens verdedigd. Of cellen
die in of direct na het achtcellig stadium van het embryo
worden afgenomen totipotent zijn, is tot heden nog niet
duidelijk. Hierover zijn nog geen vaststaande gegevens
voorhanden. Overigens wordt er dan van uitgegaan dat de
onderzochte cellen van het embryo zelf en niet van andere
weefsels zoals de trofoblast (de toekomstige placenta)
afkomstig zijn. Uitgaande van het standpunt dat het embryo
vanaf de conceptie volledig beschermwaardig is, zou, wanneer
bij PGD een afwijking wordt vastgesteld, het aangedane
embryo ook moeten worden teruggeplaatst. Maar hierbij kan
men er niet omheen dat de wens van de a.s. ouders om het
embryo niet terug te plaatsen gerespecteerd moet worden. Zij
kunnen immers niet tegen hun wil een medische behandeling
ondergaan. Geheel anders is de situatie wanneer men uitgaat
van de graduele visie, dus de toenemende beschermwaardigheid
van het embryo. Volgens deze benadering heeft het embryo
geen absolute beschermwaardigheid,maar wordt deze niet
alleen afhankelijk gesteld van de fase van ontwikkeling maar
ook afgewogen tegen de belangen van de a.s. ouders die
middels PGD hun kinderwens in de vorm van de geboorte van
een gezond kind gerealiseerd willen zien. De belangen van
het embryo worden hieraan ondergeschikt gemaakt. Hierbij
speelt ook het argument een rol dat deze technieken er nu
eenmaal zijn en dat men daar dus ook gebruik van kan maken.
PGD wordt in dit verband als volledig acceptabel beschouwd.
Wel kan nog een restrictie worden gemaakt ten aanzien van de
aard en de ernst van de aandoening. Bij een ernstige
erfelijke aandoening zal men geen problemen hebben met PGD.
Bij kleinere of minimale afwijkingen kan dit wel een rol
spelen. Zo is geslachtsbepaling ook in deze visie
discutabel. Een ander argument dat in deze benadering van
belang wordt geacht is het gegeven dat PGD voor de a.s.
ouders minder belastend is dan prenatale diagnostiek met de
eventueel daaraan gekoppelde afbreking van de zwangerschap.
In de fase waarin PGD wordt toegepast is er immers nog geen
sprake van een zwangerschap, terwijl PD per definitie
tijdens de zwangerschap wordt uitgevoerd. Bovendien bestaat
er, ook als bij PD geen afwijking wordt gevonden, nog altijd
een kleine kans van ongeveer 1% dat een abortus optreedt ten
gevolge van de ingreep, hetgeen door a.s. ouders als zeer
belastend kan worden ervaren. Wanneer de nihilistische visie
wordt aangehangen wordt PGD zonder meer geaccepteerd, omdat
in het kader van de ontwikkelingen van de medisch technische
mogelijkheden dit wordt gezien als een welkome aanvulling
van de mogelijkheden om het doel, de geboorte van een gezond
kind, te realiseren.

Los van deze drie visies op de morele status van het embryo
en de daaruit voortvloeiende standpunten ten aanzien van PGD
blijven er nog vragen over. Wat de techniek zelf betreft kan
er tegen het afnemen van enkele embryonale cellen voor
verder onderzoek, wanneer deze niet totipotent zijn, geen
bezwaar bestaan mits het embryo zelf daar geen schade van
ondervindt. In de geneeskunde is dit een gangbare methode.
Men denke daarbij aan het afnemen van een bloedmonster of
het nemen van weefselbiopten voor verdere diagnostiek.
Wanneer de afgenomen embryonale cellen wel als totipotent
zouden worden beschouwd, kan men zich voorstellen dat deze
cellen vergelijkbaar zijn met somatische cellen van
bijvoorbeeld een weefselbiopt. Theoretisch gezien zijn
cellen die ontstaan zijn uit kernen afkomstig van somatische
cellen en ingebracht in een ontkernde eicel ook totipotent.
Deze procedure wordt toegepast bij kloneren met de bedoeling
om een kloon tot stand te brengen met dezelfde genetische
eigenschappen als die van de donor van de celkern. Bij de
beoordeling van PGD dient men steeds voor ogen te houden dat
deze alleen kan worden uitgevoerd in combinatie met IVF of
nog duidelijker: zonder IVF is PGD onmogelijk. IVF is sinds
1978 een gangbare en inmiddels volledig geaccepteerde
methode binnen de fertiliteitsbehandeling. Maar met deze IVF
is men ook geconfronteerd met een tweetal problemen en wel
het ontstaan van restembryo’s en het selecteren van
embryo’s. Vooral met het selecteren van embryo’s heeft men
geen enkel probleem. Immers het wordt vanzelfsprekend
gevonden dat bevruchte eicellen in het kader van de IVF
procedure, alvorens deze worden teruggeplaatst, worden
beoordeeld op kwaliteit. Onder de microscoop wordt een
selectie uitgevoerd om er zeker van te zijn dat de best
ogende embryo’s worden gebruikt om de beste resultaten te
verkrijgen. Dit betekent dat inherent aan het accepteren van
IVF vastzit het selecteren van embryo’s op kwaliteit. In
feite is er dan geen verschil met PGD waar ook op kwaliteit
wordt geselecteerd, zij het dan dat de toegepaste technieken
vooralsnog veel ingewikkelder zijn. Men zou kunnen
tegenwerpen dat selectie op kwaliteit van embryo’s bij IVF
alleen is gericht op het behalen van een zo goed mogelijk
resultaat van de IVF-procedure, terwijl selectie in het
kader van PGD niet gericht is op de effectiviteit van de
IVF-procedure, maar op de kwaliteiten van het embryo zelf.
Dit verschil in het beoogde doel laat naar mijn mening
onverlet dat in beide situaties wordt geselecteerd op
kwaliteit. Dit betekent dat als men IVF als gangbare
behandelingsmethode in al zijn hoedanigheden accepteert, men
ook geen bezwaren kan hebben tegen PGD. Uit dien hoofde zou
PGD dan verdedigbaar zijn. Los daarvan zijn er zeker nog
andere argumenten te bedenken die pleiten voor het
accepteren van PGD, maar deze staan of vallen met het
gegeven van welke visie men uitgaat t.a.v. de morele status
van het embryo. Volgens de Nederlandse wetgeving is men
overigens verplicht de patiënt in voorkomende gevallen
goed te informeren over de mogelijkheden en de beperkingen
van PGD, ook als men de conceptionalistische visie als
uitgangspunt onderschrijft en PGD afwijst. Dit geldt
overigens ook voor PD. Een ander aspect dat in de toekomst
mogelijk een rol kan gaan spelen zijn de gevolgen die PGD
kan hebben voor de aandacht en de benadering van
gehandicapten. Het zelfbeeld van gehandicapten kan in het
geding zijn wanneer toenemend gebruik zou worden gemaakt van
PGD. In het kader van PD is hier al vaker op gewezen. Het
beeld dat men zou kunnen hebben van gehandicapten als
minderwaardige medeburgers zou hiermee in de hand kunnen
worden gewerkt. Het is niet ondenkbaar dat in de toekomst
een toenemende sociale druk op a.s. ouders wordt gelegd om
genetische risico’s zo veel mogelijk uit te sluiten. Dit
roept ethische vragen op. Recent heeft deze problematiek
gespeeld in Denemarken rond het syndroom van Down. De Deense
overheid is van mening dat kinderen met het syndroom van
Down te veel geld kosten en wil alle zwangeren prenataal
onderzoek aanbieden. Dit openlijk noemen van een
maatschappelijk belang ontneemt de ouders hun
keuzevrijheid.

CONCLUSIE

PGD is een techniek die weliswaar nog in ontwikkeling is, maar die
evenals PD niet meer is weg te denken uit het
medisch arsenaal. Een kritische beoordeling en een ethische
waardering roepen vragen op. Wanneer men uitgaat van de
conceptionalistische visie, dus van de volledige
beschermwaardigheid van het embryo vanaf de conceptie, is
PGD niet acceptabel. Als argumenten hiervoor gelden dat
gebiopteerde blastomeren totipotent zijn en embryo’s waarbij
een genetische afwijking is vastgesteld niet worden
teruggeplaatst. Dit houdt tevens in dat IVF waarbij
restembryo’s overblijven in deze visie ook niet past.
Wanneer men IVF accepteert in zijn huidige vorm, zal men er
niet omheen kunnen ook PGD te accepteren, omdat bij beide
technieken geselecteerd wordt op kwaliteit en het niet
terugplaatsen van embryo’s hiermee samenhangt. Wanneer bij
IVF en ook bij PGD ernaar wordt gestreefd om geen
restembryo’s te laten ontstaan is PGD te verdedigen. Dit is
zeker het geval wanneer in de toekomst al in een zeer vroeg
stadium onderscheid gemaakt zou kunnen worden tussen
blastomeren die voorbestemd zijn om zich te ontwikkelen tot
trofoblastcellen en cellen die de voorlopers zijn van het
embryo zelf. Naar mijn mening dient PGD zeer kritisch te
worden gevolgd en zullen nog moeilijke vragen dienen te
worden beantwoord. Er zijn vele parallellen te trekken
tussen PGD en PD wanneer het gaat om de indicaties. In de
toekomst zal het indicatieterrein zich zeker verder
uitbreiden, waarbij ook vragen zullen worden gesteld naar de
mogelijkheid om ook asymptomatische dragers van erfelijke
eigenschappen op te sporen. Het feit dat bij gevonden
afwijkingen de consequenties bij PGD minder ingrijpend
zullen zijn voor de a.s. ouders dan bij PD zou wel eens een
sterke stimulans kunnen gaan vormen voor een meer intensieve
aandacht voor PGD.

LITERATUUR

Geraedts J.P.M., Moleculair biologische methoden bij
pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), Ned
Tijdschr Obstet Gynaecol 2001;114: 74

Geraedts J.P.M. e.a., Preimplantation genetic diagnosis
(PGD), a collaborative activity of clinical genetic
departments and IVF centres, Prenat Diagn 2001; 21:
1086-1092

Wert G.M.W.R. de, Voortplantingstechnologie en ethiek:
verschuivende grenzen. II Ned Tijdschr Obstetr Gynaecol
1995; 108: 313-325

Wetenschappelijk Instituut voor het CDA, Genen en Grenzen,
Den Haag 1992. Wetenschappelijk Instituut voor het CDA,
Humane biotechnologie. De andere aanpak, Den Haag 2003