PVH 8e jaargang – 2001 nr. 4, p. 1-3

Door Mw. drs. A.C. Beest
gynaecologe np. en redactielid van PVH

INLEIDING

De morning after-pill, emergency contraception.

In de vakliteratuur en de media is in recente berichten de schijnwerper
gericht op de morning-after pill (MAP). In Italië eiste een katholiek
parlementslid een spoeddebat en het Vaticaan riep op tot burgerlijke
ongehoorzaamheid toen de MAP in november 2000 verkrijgbaar werd (Trouw
3-11- 2000).1 Maar ook een campagne van Britse Lagerhuisleden om
de MAP zonder recept door apothekers te laten verkopen, wekte grote
beroering.
Pogingen om zwangerschap te voorkomen werden al in oude tijden ondernomen.
In onze tijd zijn er echter effectievere methoden beschikbaar. We spreken
dan over Postcoïtale anti-conceptie of interceptie; de morning-afterpill
of morning-after spiraaltjie. In dit artikel gaat het uitsluitend over
de eerste vorm: de postcoïtale hormonale morning-afterpil. Vanaf
begin 1960 worden vrouwelijke geslachtshormonen gebruikt om zwangerschap
te voorkomen. Naar het effect en de bijwerkingen werd veel onderzoek
gedaan; de precieze werkingswijze kreeg minder aandacht.
In dit artikel worden de resultaten van een literatuurstudie besproken
om toch inzicht hierin te verkrijgen en wordt de meest plausibele mode
of action geformuleerd.

WAT IS DE MAP?

De MAP bestaat uit het toedienen vrouwelijke geslachtshormonen: oestrogenen
en/of progestagenen. Dit kan een combinatie zijn van een oestrogeen
plus een progestageen, de zgn. methode van Yuzpe (50 microgram ethinyloestradiol
en 0,25 mg levenorgestrel) of, zoals uit recent onderzoek bleek, slechts één
hormoon namelijk levonorgestrel (twee tabletten met 0,75). Dit bleek
duidelijk effectiever en had minder bijwerkingen. Redelijk nieuw in dit verband is
het antigestageen (anti-progesteron) mifepristone.
Wanneer het vroeg in de cyclus – dus voor de ovulatie –
wordt toegediend wordt de ovulatie vertraagd, wordt het na de ovulatie
toegediend dan wordt de innesteling voorkomen. De abortuspil bevat
ook dit hormoon echter in veel hogere dosering. Het doel van de MAP
is het voorkomen van zwangerschap of de kans erop aanzienlijk te reduceren.
Voorwaarde is wel dat de medicatie binnen 48 – 72 uur na een onbeschermde
cohabitatie in de vermoedelijke ovulatoire periode wordt ingenomen.
Hoe eerder des te effectiever.
Het gebruik ervan is ook mogelijk indien tijdens ‘pilgebruik’ één
of meer pillen, vooral in begin van de strip, vergeten worden.

OVER DE NAAM

Diverse namen zijn in omloop. Emergency contraceptie,
pechpil, morning-after pill. Een niet onbelangrijk detail over de naamgeving
komt uit de mond van de Engelse arts Davis.Voigens hem drukt de term
emergency contraception niet uit wat er bedoeld wordt. Daarom stelde
hij voor om deze term te laten vallen. Contraception betekent voorkômen
van de conception maar deze middelen werken door het voorkomen van
de nidatie, zo stelt hij. Hij concludeert dan ook dat het gaat om interferentie
met leven dat na de conceptie begonnen is, dus om een vroege abortus.7

WANNEER BEGINT HET LEVEN, DE ZWANGERSCHAP DAN PRECIES?

Door deze opmerking over de naam zijn we wel bij de
kernvraag aangekomen. Met Davis ben ik van mening dat leven begint bij
de conceptie.15
Volgens de gangbare WHO-definitie is niet de bevruchting het begin
van de zwangerschap maar de nidatie. Zo gedefinieerd heeft dat belangrijke
consequenties voor het omgaan met het embryo in de eerste levensdagen.
Mag voortgaande ontwikkeling voorkomen worden? Zijn experimenten geoorloofd?

HET WERKINGSMECHANISME

Het werkingsmechanisme van de MAP bleek niet klip en klaar uit de literatuur.
Er zijn nog steeds verschillende verklaringen.
Bovendien zijn onderzoeken naar het werkingsmechanis me spaarzaam. Ze
lijken niet zo’n hoge prioriteit te heb ben. In dit opzicht scoort
het onderzoek naar effectiviteit, betrouwbaarheid, bijwerkingen, verdraagzaaniheid,
aard en samenstelling van de middelen en het tijdstip van toediening
veel hoger.

HOE EN WAAROP KUNNEN DE HORMONEN HUN WERKING UITOEFENEN?

Laten we eens nagaan wat het aangrijpingspunt zou kunnen
zijn. De bedoeling is dat de MAP rond de ovulatie wordt gebruikt.
Het vrijkomen van de eicel kan vertraagd worden. Het is echter mogelijk
dat de eisprong reeds heeft plaatsgevonden of dat de eicel zelfs al
bevrucht werd. Het aanhechten van de zaadcel aan de buitenste laag
(zona pellucida) van de eicel wordt niet beïnvloed.
De belangrijke vraag is of door deze hormonale beïnvloeding het
milieu voor de eicel of het jonge embryo in ongunstige zin verandert.
Bijvoorbeeld door afname van het vermogen van de eicel bevrucht te worden
en verlies van de potentie van het embryo zich verder te ontwikkelen.

DE EICEL

De eicel kan nog in de eierstok zijn of reeds zijn vrijge komen, of zich
al in de eileider bevinden.
Door Erwich3 werd onderzoek gedaan naar het belang van externe en
interne factoren die de ontwikke ling van de eicel en de bevruchte eicel
c.q. het embryo bepalen. In een onderzoek over embryonale en foetale
groei berichtte hij over controlemechanismen die al voor de conceptie
of implantatie belangrijk zijn voor de groei van het embryo. Hij ontdekte
dat de invloed van negatieve omgevingsfactoren in deze fase al duidelijk
aan toonbaar was. Over de invloed op de zaadcellen werd niets vermeld.

HET TRANSPORT DOOR DE EILEIDER

Beïnvloeding van de passage van de eicel door
de tuba leverde inconsistente resultaten op zodat volgens Rowland en
Kubba1, 5 hierin geen verklaring voor de werking gezocht kan worden. De passage
van het sperma werd in het geheel niet genoemd.

NA DE CONCEPTIE: HET EMBRYO

In de postconceptionele periode hebben we reeds met
een embryo te maken. Zou het aangrjpingspunt van de MAP het embryo zelf
kunnen zijn? In een onderzoek naar mogelijk toxische effecten werden
hiervoor geen aanwijzingen gevonden.

HET ENDOMETRIUM

De invloed op het postovulatoire endometrium: de luteale
fase, wordt meerdere malen als mogelijke factor genoemd.2
In een recente Canadese studie van Grou15 e.a. wordt, uitgaande
van resultaten van verschillende onderzoekers, een aantal mogelijke
aangrijpingspunten onder de loep genomen.
Diverse hormonale regiems rond de ovulatie werden bekeken en het bleek
dat slechts in 27% van de cycli een anovulatie (geen ovulatie) werd
vastgesteld. Verder werd duidelijk dat het effect van de Yuzpe methode
op de luteale fase slechts in een klein aantal van de studies aan getoond
kon worden.
Door andere onderzoekers (Kohler7 en Morris11) werd bevestigd dat het
aanwezige luteolytische effect niet de belangrijkste werking
van de MAP is. Echter, Kubba ea toonden bij dit hormoongebruik veranderingen
van het endometrium aan die tot een vroege abortus zouden leiden.15
Hoewel de resultaten in genoemde studies niet eensluidend zijn, leidden
ze toch tot een gemeenschappelijke conclusie:”However, the evidence
from some of the important studies done in women shows that modification
of the endometrium is probably the main mechanism of action of the morning-after
pill.15,3,2

DE IMPLANTATIE OF NIDATIE (INNESTELING VAN DE BLASTOCYSTE)

Eén van de mogelijke aangrjpingspunten is de
beïnvloeding van de implantatie. Rowland ea15 vonden
sterke aanwijzingen voor endometriumbeïnvioeding, zodanig
dat de nidatie voorkomen wordt.
De implantatie is een zeer complex enige dagen durend en in een aantal
fasen verlopend proces waarbij moederljke en embryonale factoren betrokken
zijn. Een groot aantal al dan niet opgehelderde acties en reacties vinden
plaats. Het zich innestelende embryo produceert hormonen waardoor veranderingen
in het baarmoederslijmvlies geïnduceerd worden. Zou hier de sleutel
kunnen liggen? Daar er aanwijzingen hiervoor zijn is het zinvol om enkele
in de literatuur gevonden belangrijke stappen in het innestelingproces
te noemen.
De zich reeds in de eileider ontwikkelende conceptus komt na ongeveer
5 dagen in de baarmoederholte aan. Het embryo moet contact maken met
de bovenste laag van het slijmvlies, het oppervlakte epitheel, (dag
6—7) zich eraan hechten en zich er doorheen werken naar de diepere
endometriumlagen.

HET KOPPEL EMBRYO EN ENDOMETRIUM

Na de fertilisatie wordt als één van de eerste veranderingen in het
endometrium een enorme doorlaatbaarheid van de bloedvaten waargenomen.
Wellicht als reactie op een signaal van het 4 – 5 dagen oude embryo.
Verondersteld wordt dat hier een aantal verschillende factoren een rol kunnen spelen.
PAF ( Platelet activation factor), Prolactine, Insulinelike growth factors worden alle lokaal
door de endometriumcellen geproduceerd. Uit de studie van Erwich bleek
duidelijk een relatie met omgevingsfactoren en de ontwikkeling van de
placenta.3 Deze zou zelfs voor het latere leven nog van belang zijn. De mogelijkheid
bestaat dat de toegediende hormonen negatieve interactie hebben.
De innesteling begint rond de 20-ste cyclusdag twee dagen nadat de blastocyste/beginfase
van het embryo, met het endometrium (baarmoederslijmvlies) in contact
gekomen is. Vlak daarvoor is de zona pellucida (de buitenste laag)
verdwenen. In zeer korte tijd dringt de blastocyste in het baarmoedersljmvlies.

De buitenste laag van het zeer jonge embryo heet de primaire trofoblast.
Deze komt in contact met de cellen van de bovenste laag van het baarmoedersljmvlies:
de eerste relatie met de moeder. Trofoblastcellen van het zeer jonge
embryo (embryoblast) scheiden eiwitsplitsen de enzymen af en dringen
tussen de endometriumcellen naar de dieper liggende laag, het stroma.
Dit alles wekt zeer sterk de indruk dat het embryo zelf induceert, stuurt
en in een actie-reactie relatie de eigen innesteling reguleert.
De relatie tussen trofoblast (buitenste laag van de blasto cyste) en
de reeds veranderende cellen van het endometrium (decidua) is
een belangrijk en complex gebeuren. Ook het oppervlakte-epitheel
speelt een belangrijke doch wel beperkte rol.
Door velen wordt de productie van het zwangerschapshormoon HCG door
het embryo als teken van eerste contact gezien waaruit conclusies over
het begin van de zwangerschap getrokken worden.

Aan de trofoblastcellen ontstaan lange uitlopers die zich tussen de
epitheelcellen dringen. De endometriumcellen die hier omheen liggen
gaan een verhoogde celactiviteit vertonen. Dit wordt geduid als reactie
op embryonale signalen.
De door zwangerschapsfactoren veranderde endometriumcellen heten deciduacellen.
Deze verandering geschiedt geleidelijk.
Uit studies van baarmoeders met jonge zwangerschappen viel nl. iets
interessants op. Onder het embryo met zijn actief groeiende trofoblast
waren de endometriumcellen nog niet geheel veranderd in deciduacellen.
Pas als het embryo op de juiste plaats gekomen is ontwikkelt de trofoblast
zich verder.
Na de implantatie ontstaan de belangrijkste veranderingen waarbij het
endometriale stroma op essentiële wijze beïnvloed wordt.
Na dit, voor het inzicht noodzakelijke, uitstapje in de embryologie,
keren we terug naar het werkingsmechanisme.

VERSTOORDE ONTWIKKELING?

Worden deze belangrijke processen nu door de MAP verstoord?
Het tijdstip waarop de geslachtshormonen genomen worden ligt niet vast.
Dit kan rond het tijdstip van de ovulatie zijn. Uit de fysiologie werd
duidelijk dat dit een gebeuren van enige dagen is. De hormonen kunnen
er kort voor of kort na ingenomen worden.
Indien er al een conceptie heeft plaatsgehad wat is dan de mode of action?
Zullen dat doorgaande zwangerschappen betekenen?

Reeds in 1979 toonde Adams5

het belang aan van de overeenstemming van de rijpheidsgraad van het
endometrium en het ontwikkelingsstadium
van de trofoblast ten tijde van de aanhechting, het ‘in fase’ zijn.
Bij asynchronie kan er geen implantatie plaatsvinden. De problemen
met IVF (in vitro fertilisatie) zijn voor een groot deel op deze discongruentie
terug te voeren. Ook Erwich (3) schrijft hierover: Van belang voor de
vroege ontwikkeling van het embryo is het effect van de transporttijd
van het embryo en het hiermee in fase zijn van de conditie van het endometrium.
Anne Webb6 schrijft in een Leading article het volgende: Als het belangrijkste
aangrijpingspunt wordt het endometrium gezien. De veranderingen
die daarin optreden leiden tot een implantatie ‘vijandige’ omgeving.

Twee Nederlandse onderzoekers van het eerste uur, Van Santen en Haspels,
schrijven over verstoren van de implantatie door het postcoïtaal
toedienen van oestrogenen.8
Thesis Postcoital interception and contragestion 19879
Van Santen toonde ook electronen microscopische verstoring van het
endometrium aan. In endometriumbiopten genomen bij een kleine groep
vrouwen die geduren de 5 dagen in de luteale fase estrogenen kregen,
bleek dat het ‘nuclear channel system’ in de celkern, dat
normaliter aanwezig is in de kern van de secretoire epitheelcellen,
totaal ontbrak.9
Yuzpe et al vonden in een pilotstudy middels endometriumbiopsie dat
bij met oestrogenen en gestagenen behandelde vrouwen de uitrijping
van het endometrium een significant verschil vertoonde.10 Ling
ea. trokken een zelfde conclusie ‘which could result in an unsuitable
environment for implantation’ en in dezelfde publicatie schrijft
Bacic: ‘het abortieve effect zou op degradatie van het endometrium ter
plekke van de nidatie kunnen berusten’.11

Dat de verstoring van de endometrium-ontwikkeling voor de implantatie
hoog scoort kan geconcludeerd worden uit het feit dat indien ‘the
fertilized ovum’ reeds geïmplanteerd is de postcoïtale
contraceptie geen invloed meer heeft.11
In een persoonlijke mededeling over mode of action van de MAP vermeldt
Haspels: Hoge doses estrogenen en de combinatie estrogenen/progesteron
(Yuzpe) voorkomen de implantatie door endometrium-veranderingen. En
Eskes deelt mee dat hij uit een aantal belangrijke studies uit endometriumonderzoek
bij vrouwen verricht het bewijs had geleverd dat het endometrium het
belangrijkste aangrijpingspunt is. Een groot aantal onderzoekers zou
dit standpunt delen.

In het NTVG werd als antwoord op een vraag met een dergelijke strekking
opgemerkt: gepoogd kan worden de implantatie van de blastocyste in het
endometrium te voorkomen. Dit is voorwaar geen gemakkelijke taak omdat
de blastocyste zelf stoffen afscheidt die de implantatie bevorderen,
ook in endometrium dat door pilgebruik of door de Yuzpe methode gemodificeerd
is.’ 12
Op het FIGO Congress11 werd gesteld; ‘the mode of action of levonorgestrel must
include an inhibition of implantation, but other actions may include an increase in
the viscosity of the cervical mucus, decreased numbers of sperm in the uterine cavity,
increased duration of the follicular phase and induced deficiency of the luteal phase’ (is
dus de endometriumfactor).

VOORLOPIG…

Het lijkt er op neer te komen dat het werkingsprincipe volgens de definitie
dat zwangerschap ontstaat na de conceptie, een abortieve is. Er bestaat
reeds een zwangerschap, het gaat om de blastocyste!

TOT BESLUIT

Hoewel het onomstotelijke bewijs moeilijk te leveren
is, lijkt het ontegenzeggelijk dat in de genoemde onderzoeken sterke
aanwijzingen bestaan voor een ‘mode of action’ van de MAP
door het onmogelijk maken van de nidatie.
Veel publicaties vermelden een congruente opvatting over het voorkomen
van de implantatie berustend op basis van verstoring van het endometrium.
Dit leidt tot de conclusie dat aan het zich in de baarmoederholte bevindende
embryo de mogelijkheid ontnomen wordt zich in te nestelen. In de literatuur
wordt dan over een abortieve werking gesproken.

LITERATUUR (enkele aanvullingen en wijzigingen aangebracht door webmaster)

1. Randomised controlled trial of levonorgestrel
versus the Yuzpe regimen of combined oral contraception:
a Randomized trial. Task Force on Postovulatory Methods
of Fertility Regulation. Lancet 352: 428-33, 1998
2. Gynaecology Forum FIGO Congress Issue, 2000 8-9 Emergency contraception.
3. Erwich J.J.H.M. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 109: 87, 1998
4. Moris J.M. Mechanism involved in progesterone
contraceptive on and estrogen interception. Am J OG 117: 167-76, 1973
5. Adams. Adams CE. Consequences of accelerated ovum transport, including
a re-evaluation of Estes’ operation. J Reprod Fert 55: 239-46, 1979
6. Fertility control reviews vol. No.2: 3-76, 1995
7. Davis PJM. Emergency contraception. BMJ 302: 1082-3, 1991
8. Van Santen. Prog Reprod Biol 7: 310-23, 1980
9. Thesis Postcoital interception and contragestion, 1987
10. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I, Leyshon
JI. Post coital contraception: a pilot study. J Reprod Med
13: 53-61, 1974
11. Bacic M, Wesselius de Casparis A, Diczfalusy E. Failure of large
doses of ethinyl estradiol to interfere with early embryonic
development in the human species. Am J Obstet Gynecol
107: 531-4, 1970
12. NTvG 1997 20 dec.; 141 (51).
13. Navot D, Scott RT, Droesch K, Veeck
LL, Liu HC, Rosenwaks Z. The window
of embryo transfer and the efficiency of human
conception in vitro. Fertil Steril 55: 114-8, 1991
14. Guillebaud J. Abstract Time for emergency
contraception with levonorgestrel alone. The Lancet 352: 416-7,
1998 (Erratum in: Lancet 352: 658, 1998. Lancet 366: 292, 2005)
15. Grou F, Rodriques I. The morning-after pil – How long
after? Am J Obstet Gynecol 171: 1529-34, 1994